Мускулната дистрофия е група от генетични заболявания, които причиняват прогресивно разрушаване на скелетните мускули. Причиняват се от мутации в гени, които кодират протеини нужни за нормална мускулна функия. Мутациите са често онаследени от родителите, но могат да бъдат и спонтанни.

Гените са основната единица на наследствеността. Те живеят в ядрата на клетките ни и са част от ДНК-то. Съдържат инструкции за синтез на протеини. Онаследяват се в 2 копия наричани алели. Едното копие идва от майката, а другото от бащата.

ЛАМА2 е ген, който кодира протеина Ламинин-211, още познат като Мерозин. Това е протейн в основата на извънклетъчнa безална мембрана, която предпазва мускулните клетките от травмите причинени от техните контракции. Протеина се среща главно в мускулните и нервните тъкъни, но е необходим и за друг органи.

При мускулна дистрофия тип ЛАМА2, афектираните деца имат има два мутирали ЛАМА2 гена. По-често онаследени от родителите, но понякога и спонтанни, мутиралите гени не могат да произведат протеина Ламинин-211 изцяло или частично. Заболяването е прогресивно като засяга мускулите, нервната система и други органи.

При афректираните деца с цялостна Ламинин-211 недостатъчност се наблюдават симпроми непосредствено след раждане. Симптомите включват хипотония, контрактури, проблеми при хранене, засукване и дишане. Наблюдава се сколиоза, която се вклошава още в първото деситилетие. Възможни са и пристъпи, причинени от елевация на бялото вещество в мозъка. Амбулентността която достигат е седене.

Aфректираните деца с частична Ламинин-211 недостатъчност имат по-леки симптоми като могат да запазвят амбулентност след юношеството си.

За съжаление, в момента няма генетични терапии които да лекуват ЛАМА2. Няма и такива в клинични тестове, в които можем да се включим. Съществува научна дейност, която ние следим и можем да обясним в наши думи.

Linker proteins restore basement membrane and correct LAMA2-related muscular dystrophy in mice

Генетичните теарпии използват Адено-асоциирани вируси (AAV9), за да инфектират клетки с гени, които произвеждат протеини. AAV9 вирусите имат ограничение по размера на гените, които могат да носят. Мускулните гени, включително ЛАМА2, са прекалено големи да се съберат в тях. Какво тогава може да се направи?

Когато липсва Ламинин-211, тялото компенсира с протеина Ламинин-411.

Ламининте са съставени от 3 компонента, които наричаме ɑ (алфа), β (бета) и Ɣ (гама). Ламинин-211 е с компоненти 2ɑ-1β-1Ɣ, а Ламинин-411 с 4ɑ-1β-1Ɣ. Ламинин-411 с 4ɑ компонент не може да направи толкова добра връзка на тъкънта на извънмускулната базална мембрана, както и към тъкънта която дърпа костите.

Тази терапия разработвана от Маркус Рюг, Питър Юроченко и други, използва гени за 2 по-малки протеина, които се събират в AAV9 вируса. Те се закачат за Ламинин-411 и му позволяват да се държи по-близко до липсващия Ламинин-211.

A mutation-independent approach for muscular dystrophy via upregulation of a modifier gene

LAMA1 е ген, който кодира протеина Laminin-111. Този ген е ембриоматичен и спира да се експресира след раждането на плода. За щастие, Laminin-111 с ɑ1 връзка е много близък до Laminin-211 с ɑ2 връзка и може да заеме ролята му в изграждането на извънклетачната безалната мембрана.

Генетичната терапия, която екипа на Дви Кемаладеви разработва използва AAV9 вирус и CRISPR/Cas9 технология, за да активира LAMA1 гена в мускулните клетки.

Подобен подход се разработва и от японската компания Modalis.

Myogenic Cell Transplantation in Genetic and Acquired Diseases of Skeletal Muscle

Предишните терапии използват вируси, за да транспортират гени до мускулните клетки. Това е подход, който използва свойството на вируса да инфектира за лековити цели, но има и своите недостатъци. Един недостатък е токсичност, а другия е имунна система, която изгражда реакция срещу вируса и повторното прилагане на терапията става невъзможно.

Подхода на Берт Смийтс от Университета Маастрихт е да вземе мускулни стволови клекти наречени месанджиобласти от афектираното дете. Тези клетки трябва да се третират с един от двата подхода описани по-горе, след което те могат да бъдат клонират до милиарди в лаборатория и да се влеят обратно на детето.

В момента текат тестове за безпопасност на пациенти с енергийни дефицити, при които няма нужда да се оправят мутации. Ако те са успешни, това може да е нов начин за доставяне на генетични терапии.